三 疫苗诱导产生的T细胞应答
疫苗接种后T细胞与B细胞免疫应答的产生是同时进行的。树突状细胞被组织中的炎症因子激活后摄取免疫原，并迁移至引流淋巴结。在迁移过程中，树突状细胞逐渐分化成熟，摄取的免疫原也被加工成小片段并与MHC分子（人类为HLA）的肽结合槽结合，展示在细胞表面。一般规律是MHC-Ⅰ类分子展示细胞内源性抗原肽片段，MHC-Ⅱ类分子展示细胞吞噬的外部抗原；而由于交叉提呈（cross presentation）机制的存在，使得APC也可以通过MHC-Ⅰ类分子展示外部抗原。由于人类HLA基因的高度多态性，使得T细胞免疫应答在人群中复杂多样。T细胞表位是免疫原被宿主蛋白酶切割后形成的短肽，CD4+T细胞识别MHC-Ⅱ分子提呈的表位肽，CD8+ T细胞识别MHC-Ⅰ提呈的表位肽。细胞表位肽既可以来自免疫原分子表面，也可以来自分子内部。这与B细胞表位有显著区别，BCR识别的是位于细胞外的、完整的免疫原，因而B细胞表位主要是位于免疫原表面的构象表位。
MHC/肽复合物被TCR识别并结合为T细胞活化提供了第一信号，然而仅有第一信号不足以激活T细胞，在缺少共刺激信号的情况下，T细胞会进入无活性或者免疫耐受状态。T细胞活化的第二信号来自APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号，例如，APC细胞表面的B7分子通过与T细胞表面的CD28相互作用促进T细胞活化。活化后的CD4+ T细胞可进一步分化为Th1、Th2、Th17、Tfh等多个不同的亚细胞群，分别具有不同的功能特征（表2-3），例如：Th1细胞可以通过直接接触或者分泌细胞因子（IFN-γ）的方式促进CD8+ T细胞活化；而Th2则可通过接触或者分泌细胞因子（IL-4）来遏制CD8+ T细胞活化（图2-7）。由此可见，CD4+ T细胞的分化方向对疫苗所诱发的免疫应答特征具有重要影响。
图2-7 T细胞免疫应答的产生过程
抗原被DC内吞之后（1），加工成为短肽、与MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子结合后提呈于细胞表面（2）。CD4+ T细胞通过识别MHC-Ⅱ/肽复合物与DC发生相互作用，CD4+ T细胞被激活的同时也向DC传递活化信号，辅助其分化成熟（3）。分化成熟的Th1细胞（4）分泌IFN-γ等Th1型细胞因子（5）辅助CD8+ T细胞活化；相反的，分化成熟的Th2型细胞则能够抑制CD8+ T细胞的分化（6）。CD8+ T细胞识别MHCⅠ/肽复合物后被激活（7），并在Th1细胞的辅助下分化成为细胞毒性效应细胞（8），具备杀伤被感染细胞的能力（9）。
（根据Stanley Plotkin, Walter Orenstein, Paul Offit, Kathryn M. Edwards. Plotkin’s Vaccines. 7th Edition. Elsevier, 2017.编写。）
众多因素可以影响CD4+ T细胞的分化方向，例如抗原剂量、接种途径，DC的活化程度与被激活DC的类型等。在这些因素中，DC的活化程度与被激活DC的类型是决定CD4+T细胞分化方向的主要因素。初始T细胞与携带免疫原的未成熟DC接触时，由于缺乏第二信号，使这些T细胞无法分化为效应细胞，而是转变为抗原特异性Treg细胞。Treg能够抑制特异性免疫应答，对传染病疫苗研发是不利的，但对预防或治疗过敏性疾病却是有益的。
与B细胞可以形成长寿浆细胞不同，效应型T细胞的寿命一般比较短，90%以上只能存活数天，而记忆T细胞则可在缺乏抗原刺激的情况下，通过稳态增殖在体内长期存在。因而，T细胞疫苗难以通过维持效应T细胞来实现长期保护，形成有效的免疫记忆对T细胞疫苗而言至关重要。决定记忆T细胞有效性的因素主要包括以下四个方面：抗原特异性记忆T细胞的频率、表型、存续时间和组织定位。记忆T细胞的频率反映了初始T细胞扩增的幅度及其随后缩减的幅度。扩增期主要的决定因素是初次免疫刺激时的抗原剂量。这一点是非复制型疫苗的主要局限，因其不能通过复制产生足够量的免疫原，故而需要佐剂或加强免疫。记忆T细胞并不是一个均质群体，根据表型和功能可以将记忆T细胞分为两大类（表2-3）：效应记忆T细胞（effector memory T cell, Tem）在非淋巴器官巡游，监视组织中是否存在被病原体感染的细胞，识别抗原后可以立刻发挥效应；中心记忆T细胞（central memory T cell, Tcm）主要存在于淋巴组织中，遭遇抗原后须首先增殖分化为效应T细胞，然后才能发挥抗感染作用。效应记忆T细胞因为主要存在于非淋巴组织，且具有即时发挥作用的特点，被认为是影响T细胞疫苗长期保护效果的主要因素。据此而言，复制型疫苗载体比非复制型载体在T细胞疫苗研发方面更具优势，原因是复制型载体可以长时间维持抗原存在，有利于效应记忆T细胞的形成。
表2-3 T细胞亚群与功能
（根据Stanley Plotkin, Walter Orenstein, Paul Offit, Kathryn M. Edwards. Plotkin’s Vaccines. 7th Edition. Elsevier，2017.编写。）
（万延民；审校：王宾）