第三节 复方苦参注射液治疗乳腺癌的研究进展
近年来，复方苦参注射液在乳腺癌治疗中作用备受关注，并已广泛用于乳腺癌及乳腺癌术后的辅助治疗、晚期乳腺癌的姑息治疗和乳腺癌术后复发转移的补救治疗等方面。复方苦参注射液在强化化疗药物治疗乳腺癌效果的同时，又可以减轻化疗药物的不良反应，改善患者生存质量，提高免疫功能。
一、复方苦参注射液治疗乳腺癌的临床研究
1.提高疗效和患者生存质量
临床研究证明，乳腺癌患者术后化疗联合复方苦参注射液的临床疗效显著高于对照组，差异有统计学意义；新辅助化疗联合复方苦参注射液的临床疗效也显著高于对照组，差异有统计学意义。复方苦参注射液联合化疗还能显著提高乳腺癌患者的远期疗效。有学者研究发现，乳腺癌患者采用复方苦参注射液联合ET化疗方案的无进展生存期和总生存期显著高于单纯化疗组，两组比较差异有统计学意义。复方苦参注射液联合TAC方案新辅助化疗的2年生存率和3年生存率均显著高于对照组。复方苦参注射液联合ET化疗方案治疗初治晚期乳腺癌患者的1年复发率较单纯化疗组低，差异有统计学意义。这提示复方苦参注射液与多种化疗方案的联用可提高患者的临床疗效，增加患者的生存率。
复方苦参注射液能改善患者的精神、食欲、睡眠等生活状况，尤其对晚期癌症患者提高生存质量和改善临床症状有积极意义。有学者研究发现，复方苦参注射液联合新辅助化疗的乳腺癌患者，其治疗后的生存质量评分优于治疗前，并且其躯体疼痛、社会功能、活力及总体健康4项指标得分均高于治疗前，且各项得分均明显高于对照组，差异有统计学意义。复方苦参注射液联合AC→T化疗方案治疗的乳腺癌患者，其情绪、行走能力、正常工作、睡眠和社会交往5项生活质量评分均优于治疗前和单纯化疗组。复方苦参注射液治疗乳腺癌的多项临床研究表明，其能够显著提高患者的KPS评分、生活质量核心量表（QLQ-C30）评分和ECOG评分，改善患者生存质量。
一项纳入18项随机对照研究、共1419个病例的复方苦参注射液联合化疗治疗乳腺癌术后的疗效及安全性的Meta分析显示，对于乳腺癌术后患者，化疗期间使用复方苦参注射液虽对改善肿瘤大小的疗效不明显，但可提高其外周血CD4+、CD8+值，从而提高机体免疫力；此外，还可以改善患者体力状况，提高患者生活质量，升高白细胞、血小板计数，减少恶心呕吐及口腔黏膜炎的发生率，改善肝功能。一项复方苦参注射液联合化疗治疗晚期乳腺癌的Meta分析显示，复方苦参注射液可以在一定程度上提高近期有效率，改善患者生存质量，降低白细胞减少和恶心呕吐的发生率。有研究表明，在复方苦参注射液的辅助治疗作用下，每千名患者中肿瘤反应改善的患者数量比单纯化疗的患者多近140名；同时，复方苦参注射液联合化疗组每千名患者中KPS评分改善的患者比化疗组多200名。有学者进行了中药注射液与环磷酰胺+5-氟尿嘧啶联合治疗乳腺癌的网状Meta分析，该研究共纳入26项随机对照研究，涉及1884例患者，共6种中药注射液，分析结果显示复方苦参注射液联合环磷酰胺+5-氟尿嘧啶的方案在提高患者临床有效率和表现状态方面优于其他方案。
乳腺癌患者在放疗期间，由于高能X射线对周围正常皮肤的刺激易出现放射性皮肤损伤，还会对人体正常细胞产生影响，从而降低患者免疫力。研究证实，复方苦参注射液联合放疗治疗乳腺癌保乳术后能够减少患者放射性皮炎、骨髓抑制等不良反应的发生率，降低血清肿瘤标志物CA125、CA153及CA724的水平，改善患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平，显著提高患者KPS评分。
2.保护患者机体免疫系统
IL-4、IL-10共同参与了T淋巴细胞的增殖，而T淋巴细胞是杀伤肿瘤细胞的重要靶细胞。有学者发现，复方苦参注射液联合化疗可提高乳腺癌患者的IL-4、IL-10水平，说明复方苦参注射液能间接提高化疗药物的抗肿瘤能力。同时，研究中治疗组CD4+、CD8+值显著升高，对照组则下降，治疗组IgG、IgA、IgM低于对照组，说明化疗对免疫功能的损伤较大，而复方苦参注射液能起到增强机体免疫功能的作用。此外，应用复方苦参注射液联合化疗的乳腺癌患者的CD3+、CD69、IL-2、IL-6、NK细胞等各项指标水平均较治疗前有显著改善，且与单纯化疗组比较，差异有统计学意义。上述结果提示，复方苦参注射液能够增强以细胞免疫为主的抗肿瘤免疫反应，对防止乳腺癌复发、转移，提高患者长期生存率等有重要意义。大量临床研究结果显示，复方苦参注射液能够促进T淋巴细胞的转化，改善CD4+/CD8+的比例失调，改善患者的免疫功能，进而提高患者对化疗的耐受能力。
3.减少不良反应
大量临床研究结果表明，复方苦参注射液能够有效减少乳腺癌患者的化疗不良反应，改善患者的预后和生存率。有学者采用复方苦参注射液联合化疗治疗乳腺癌，与单纯化疗比较，得出复方苦参注射液能够显著降低化疗导致的白细胞和血小板的减少、血肌酐和谷丙转氨酶升高及血尿素氮含量异常等不良反应的发生。这提示复方苦参注射液在化疗期间的应用，能够有效保护造血系统，减少骨髓抑制，同时对肝脏功能也有一定保护作用。有学者发现，乳腺癌患者术后化疗联合复方苦参注射液可以有效减少恶心呕吐、口腔黏膜炎、肝损伤、肾损伤的发生率，表明复方苦参注射液可以有效缓解术后化疗患者的不良反应，提高其对化疗的耐受能力。研究发现，复方苦参注射液联合拉帕替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者具有较佳的临床疗效，可降低广谱肿瘤标志物（CEA、CA153、CA125）及乳腺癌特异性肿瘤标志物（TK1和IGF-1）的表达，减少不良反应的发生，其作用机制可能与改善机体细胞免疫有关。复方苦参注射液联合环磷酰胺+5-氟尿嘧啶化疗方案治疗乳腺癌，对中度肝肾功能损伤有较好的改善作用。聚类分析结果显示，与其他中药注射液比较，使用环磷酰胺+5-氟尿嘧啶化疗联合复方苦参注射液治疗乳腺癌，在改善临床治愈率方面具有一定优势。一项纳入30篇随机对照研究，涉及2556个病例的复方苦参注射液辅助治疗乳腺癌临床疗效及安全性的Meta分析显示，复方苦参注射液对肝肾功能具有保护作用。
5.对血清肿瘤标志物的影响
血清肿瘤标志物CEA、CA125和CA153的浓度可反应乳腺癌的发生发展过程，对临床诊断乳腺癌的发生发展过程具有重要作用。三项肿瘤标志物水平的高低反映了肿瘤病变性质及动态变化。三项联合检测可准确提高乳腺癌患者血清生化诊断的敏感度。有研究表明，复方苦参注射液联合AC→T方案应用在乳腺癌的辅助化疗中，可使患者血清肿瘤标志物CEA、CA125、CA153的水平明显降低，这提示复方苦参注射液可一定程度抑制肿瘤标志物的分泌与合成，也进一步证明了复方苦参注射液的抗乳腺癌作用。
二、复方苦参注射液治疗乳腺癌的作用机制研究
1.抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡
研究表明复方苦参注射液能够改变雌激素受体（ER）、乳腺癌细胞（MCF-7）和三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）的细胞周期进程并诱导细胞凋亡。也有学者评价了复方苦参注射液对8种不同肿瘤细胞（MDA-MB-231、HT-29、SW-480、DLD-1、U87-MG、U251-MG、HEK-293和HFF细胞）的作用，结果显示复方苦参注射液可以促进MDA-MB-231细胞凋亡。
有学者整合了应用基因差异表达分析、通路过表达分析和重建基因共表达网络等一系列转录组学分析方法以揭示复方苦参注射液的抗肿瘤分子机制。该研究发现复方苦参注射液能够呈剂量依赖性抑制MCF-7的增殖并诱导其凋亡，还可以改变多种癌症相关基因和lncRNA的表达；同时，p53非依赖性机制也可能是复方苦参注射液抗乳腺癌的作用机制。复方苦参注射液还可以抑制人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的NADPH的合成从而影响能量代谢。有学者研究显示，复方苦参注射液还可以通过改变G1期、S期和G2、M期细胞的比例来影响细胞周期从而发挥抗肿瘤作用。同时，复方苦参注射液不仅能诱导DNA双链断裂，还可能抑制DNA修复。有学者观察复方苦参注射液诱导MCF-7细胞基因表达变化时发现，许多参与细胞生长或被用作致癌生物标志物的基因如CCND1明显下调。基于网络药理学和分子对接验证的复方苦参注射液干预乳腺癌机制的生物信息学研究表明，HSD11B1、DPP4、MMP9、CDK1、MMP2、PTGS2、CA14等可能是复方苦参注射液治疗乳腺癌的关键靶点，这些靶点参与了调节细胞周期、细胞增殖、炎症诱导和其他相关蛋白合成。
2.抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和血管生成
有学者通过划痕实验及Transwell细胞侵袭实验验证了复方苦参注射液对包括乳腺癌细胞在内的8种不同肿瘤细胞迁移、侵袭能力变化的影响，结果显示复方苦参注射液可降低8种肿瘤细胞的运动能力。活细胞成像证实，复方苦参注射液对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231和结肠癌细胞HT-29迁移的抑制效果最为突出，同时复方苦参注射液可显著抑制细胞通过细胞外基质的能力。转录组学分析显示，复方苦参注射液干预后细胞的肌动蛋白细胞骨架和黏着斑蛋白基因下调，这与观察到的细胞迁移抑制现象相一致。基质金属蛋白酶（MMP）在乳腺癌中的表达上调可促进癌细胞的侵袭和迁移。复方苦参注射液的主要成分苦参碱可抑制高转移性人乳腺癌MDA-MB-231细胞中MMP9和MMP2的激活，降低MMP9和MMP2的mRNA表达水平，从而抑制肿瘤细胞侵袭。
3.其他机制
肿瘤干细胞（CSC）在肿瘤的发生、复发和转移中起着重要作用。研究表明，复方苦参注射液可以通过下调经典Wnt/β-catenin信号通路来抑制人乳腺癌干细胞生长。侧群细胞被称为癌症干细胞样细胞，是癌症治疗的新靶点。有学者研究表明，复方苦参注射液在体内外通过下调Wnt/β-catenin信号通路来抑制MCF-7侧群细胞，提示复方苦参注射液可能成为一种新的靶向肿瘤干细胞药物。此外，有研究发现，复方苦参注射液能够克服人乳腺癌MCF-7细胞的多药耐药性，其机制是降低P-糖蛋白的表达。鉴于目前抗乳腺癌内分泌治疗药物也出现了明显的耐药性，因此复方苦参注射液联合内分泌治疗药物治疗乳腺癌的作用与分子机制值得进一步探讨。