第六节 集合管癌
【定义】
肾集合管癌（collecting duct carcinoma）是起源于或向肾Bellini集合管主细胞方向分化的上皮性恶性肿瘤。
【临床特征】
1.流行病学
（1）发病率：
肾集合管癌罕见，约占所有肾细胞癌的0.4%～2.1%。
（2）发病年龄：
肾集合管癌的发病年龄跨度大，13～85岁不等，迄今为止文献报道的病例中，中位年龄为50岁。
（3）性别：
文献报道男性多于女性。
2.症状
临床上2/3的肾集合管癌患者伴有疲惫、体重下降、后背或腰部疼痛及血尿等症状或体征。
3.实验室检查
大部分病例可见镜下血尿。
4.影像学特点
B超、CT、MRI等影像学检查示肿瘤边缘模糊，与正常肾组织分界不清，但因肿瘤生长迅速，常常在诊断时体积较大，且呈弥漫浸润性生长，影像学对于明确肿瘤的起源位置有一定困难，确诊还需进行病理学检查。
5.治疗
肾集合管癌的治疗主要以根治性手术切除为主，对化疗不敏感，且缺乏相应的靶向治疗措施，目前手术后无明确有效的辅助治疗手段。
6.预后
肾集合管癌具高度侵袭性，常生长迅速，易发生淋巴结及远隔脏器转移，预后极差，常见转移部位包括肺、肝、骨、肾上腺和脑等，约2/3的患者在诊断后2年内死亡。
【病理变化】
1.大体特征
病理标本大体检查发现，肾集合管癌几乎均位于肾脏中心部髓质区，边界不清楚，向周围肾实质内浸润性生长，常侵犯肾窦脂肪组织，部分病例可累及肾盂；切面往往呈灰白色，质地中等，坏死较为常见。
2.镜下特征
（1）组织学特征：
显微镜下见肿瘤细胞排列呈管状、腺样、筛网状、条索状或乳头状，细胞呈立方状或柱状，部分细胞核向腺腔内突出，呈鞋钉样。细胞质呈浅嗜酸性或透明状，偶尔呈颗粒状。细胞核大，异型性明显，核仁明显，核分裂象易见；间质内常常伴明显促纤维组织增生性反应及较多炎细胞浸润；部分病例可伴有肉瘤样分化（图3-1-15）。
（2）免疫组化：
集合管癌缺乏特异性的免疫组化标记物，常表达的抗体包括高分子量的细胞角蛋白（CK19、34BE12）及PAX-8，CK7表达率偏低，几乎不表达CK5、P63、CK20及尿路上皮的标记GATA-3和S-100P，病理诊断时往往需要多种抗体联用来综合评价（图3-1-16）。
【鉴别诊断】
1986年，Fleming等首次提出肾集合管癌的诊断标准，并将其认为是一独立的肾细胞癌病理类型。2004版WHO肾肿瘤分类中对诊断标准进行了修订，包括6条主要标准及4条次要标准，因其中部分标准相对来说不具有诊断特异性，因此2016版WHO肾肿瘤分类将诊断标准简化为6条，包括：①肿瘤位于肾髓质；②形态学上主要为管状结构；③促间质反应；④高级别肿瘤细胞；⑤浸润性生长方式；⑥缺乏肾细胞癌和/或尿路上皮癌成分。其中前5条依然不具有明显特征性，常规工作中重点还需参考第6条，即广泛取材的前提下缺乏明确肾细胞癌或尿路上皮癌的成分时才可以做出集合管癌的病理诊断。
图3-1-15 肾集合管癌肿瘤细胞排列方式
呈管状、腺样（A）、筛网状（B）或乳头状（C），瘤细胞呈立方状或柱状，部分呈鞋钉样（D）；瘤细胞核异型性明显，核仁清晰，核分裂象易见（E）；多数病例伴有肿瘤性坏死（F）
图3-1-16 肾集合管癌肿瘤组织
位于肾髓质区肾实质内，紧邻肾盂黏膜（A）；免疫组化染色显示肿瘤细胞表达PAX-8（B），不表达CK5（C）、S-100P（D）、P63（E）及GATA-3（F），而肾盂衬覆的尿路上皮则均为阳性；大部分病例免疫组化CK7染色为阴性（G），偶有个别病例为阳性表达（H）
1.肾盂/肾盏尿路上皮癌
导致将尿路上皮癌误诊为肾集合管癌的原因主要有以下几点：①肉眼检查没有重视肿瘤与肾盂、肾盏的关系，甚至没有完全开放肾盂和肾盏；②取材时没有给予肿瘤和肾盂、肾盏黏膜移行处特别关注，甚至没有取材；③显微镜下检查时忽略了肾盂、肾盏黏膜地肿瘤性增生，包括原位癌成分；④免疫组化染色时选择抗体较为单调，没有联用多种抗体综合评价；⑤忽略临床信息。鉴于大部分尿路上皮癌的患者同时合并输尿管或膀胱尿路上皮肿瘤，对二者进行鉴别时病理医生需关注临床信息；大体检查时须充分开放肾盂、肾盏，仔细观察肿瘤与肾盂、肾盏的关系，并尽可能在移行处多取材；显微镜下注意观察肾盂、肾盏黏膜上皮，如存在肿瘤性增生时，提示可能为浸润性尿路上皮癌；同时仔细观察肿瘤的组织形态学，当肿瘤中出现巢团状结构时亦提示可能为尿路上皮癌；在形态学的基础上，免疫组化染色有一定的参考价值，单纯PAX-8阳性或GATA3及S-100P阴性均不足以除外尿路上皮癌，还需要联用一组抗体，包括CK7、CK20、CK5及P63，集合管癌往往表达PAX，CK7表达欠佳，不表达CK20、CK5、P63、GATA3及S-100P，而尿路上皮癌常常出现CK7、CK5、P63、GATA3及S-100P的多重阳性，部分病例表达CK20；鉴于尿路上皮癌的预后要好于肾集合管癌，且术后辅助治疗手段以及患者对化疗的反应性均不同于肾集合管癌，常规病理诊断中应将肾集合管癌和尿路上皮癌进行明确区分。
2.高级别乳头状肾细胞癌
大体检查上乳头状肾细胞癌多位于肾皮质，通常呈膨胀性生长，边界较清楚，常有假包膜存在；形态学上以乳头状排列结构为主，间质内常出现泡沫细胞反应及含铁血黄素沉积，促纤维组织增生性反应和炎细胞浸润少见；免疫组化染色肿瘤细胞除p504S和CK7阳性外，还可以表达CD10，而肾集合管癌CK7往往表达欠佳。但因二者免疫表型缺乏特异性，常规病理诊断时免疫组化结果仅作为参考，诊断还需依靠形态学。
3.肾髓质癌
肾髓质癌在组织形态学上与肾集合管癌高度重叠，鉴别诊断主要依靠临床病史、免疫组化标记以及分子遗传学特征。肾髓质癌多发生于年轻人，平均年龄22岁，好发于非洲裔美国人，患者往往伴有镰状红细胞贫血。分子遗传学上表现为INI-1基因失活，从而在免疫组化染色时出现INI-1蛋白失表达。中文文献中关于肾髓质癌的相关报道不少，其中由病理医生报告的有5例，除山东省毓璜顶医院2009年报道1例伴有镰状红细胞贫血的11岁患者外，其余4例患者临床上无镰状红细胞贫血，且未行分子遗传学INI-1基因及免疫组化INI-1蛋白检查，其确切诊断尚需商榷。因为极其罕见，常规病理诊断中应非常慎重。
（郭爱桃）