第二节　运动影响认知能力的血管生理学机制

人们通常认为正常脑老化与神经系统退变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等相互独立，有本质区别：前者是一种正常生理现象，年龄是其主要因素，引发的记忆损伤是轻度、选择性的缓慢下降；后者脑的结构与功能已经发生病变，患者记忆损害是重度、全面性的进行性衰退。然而，越来越多的证据表明两者具有相互重叠的临床和病理特征、相似的病因和发病机制（Hunter，2012）。有研究证实脑老化是脑退行性疾病的初级阶段，与增龄性脑疾病的发生有相同基础（Hunter，2012；Fjell，2009）。β-淀粉样蛋白（amyloidβ—protein，Aβ）一直被认为是阿尔茨海默病的病理性标志物，但是尸检发现，认知功能正常的老年人脑内也有大量的Aβ存在。同时最近有学者对阿尔茨海默病Aβ学说提出质疑，并认为对于迟发性散发性阿尔茨海默病患者，针对年龄等相关因素进行预防或许有效。因此，脑老化的研究不仅对健康老年人有意义，对于了解脑老化相关疾病也具有重要意义。

了解脑老化对脑血流和认知的不利影响，有助于确定有效的策略来减轻其对人的影响。有规律的运动是一种有助于提高认知功能的干预手段，然而运动背后的生理学原理尚不清楚。下面从阿尔茨海默病的血管生理学角度，探讨运动干预对该病患者认知能力的影响，进而了解运动对正常认知衰退影响背后的血管生理机制。

一、AD病理学特征

根据阿尔茨海默病协会报告，超过65岁的成年人，有三分之一死于阿尔茨海默病或其他痴呆。2000—2010年，心血管疾病、脑卒中和艾滋病的死亡率已经下降，而死于AD的人群数量却增加了68%。

AD是一种最终导致痴呆的特殊神经系统退行性疾病。具体而言，AD的病理特征表现为脑中的异常簇（淀粉样斑块）和纤维束（神经原纤维缠结）。淀粉样前体蛋白被裂解形成淀粉样肽。通常脑中的淀粉样蛋白的产生与清除是平衡的，从而防止累积。然而，在AD早期，这些淀粉样蛋白碎片聚集在细胞膜内形成斑块。淀粉样斑块可导致神经退行性病变，并与认知产生关联。然而，并非所有淀粉样蛋白聚集显著的个体都会发展为AD。此外，通过免疫接种来清除和减少淀粉样蛋白的干预措施在治疗疾病方面，尚未有成功的临床结果出现。AD的病理变化和大脑衰老之间有着复杂的相互作用，因此，预防AD是一个多方面的问题。

神经原纤维缠结是过磷酸化tau蛋白的聚集物，影响神经退行性改变（Duyckaerts et al.，2009）。tau蛋白曾被认为在预防AD中作用有限，但现在它被认为是AD病理的重要中介。tau蛋白磷酸化可能会影响微管的稳定，改变突触正常的调节功能，或影响神经信号，从而导致认知功能的变化。淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的增加被认为是神经系统病变，是AD的特征。

临床上，AD或痴呆的最初症状表现为主观记忆障碍。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）的患者表现为有一些认知障碍但没有达到AD或痴呆的程度。这些患者在一个或多个认知功能方面有缺陷，但他们能够维持大多数日常活动。MCI患者或表现出进一步的认知能力下降，最终被诊断为AD或其他痴呆。

大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白的积累，以及神经元功能变化的假设，并不能完全解释AD的病理生理学原理。大规模免疫试验的失败和尸检证据表明，认知正常的个体可能有显著的AD病理特征，这表明还有其他需要考虑的机制。最近的一项研究调查了为什么一些人对痴呆有更高的抵抗力。在AD病理显著的个体中，更大的脑体积和海马体积解释了认知正常的成年人和痴呆患者之间的差异（Erten-Lyons et al.，2009）。更大的脑体积可能带来更多的储备或更高的基线。因此，在认知发生显著变化之前，会出现更多的AD病理特征。此外，有明确的AD病理特征的认知正常个体可能有代偿机制来保护神经退化，如突触数量的差异（Scheff et al.，2007）或凋亡通路的差异（Cotman and Anderson，1995）。

二、运动干预对脉管系统的影响

随着年龄的增长，脑容量和灰质体积在减少（Raz et al.，2005）。重要的是，在认知正常的老年人中，心肺功能越强，与年龄相关的灰质萎缩率就越低，尤其是前额叶、顶叶和颞叶皮质（Colcombe et al.，2003）。在一项跟踪认知正常老年人的纵向研究中（Larson et al.，2006），那些每周锻炼3次或3次以上的受试者在6年的随访期间保持无痴呆的可能性更大，且不受其他痴呆危险因素的影响。同样的道理，在研究的9年内，每周步行量大（以街区为单位）预示着更高的灰质体积（Erickson et al.，2010）。步行量72个街区／周是保护海马、前额叶和颞叶区域免受衰老影响的阈值。在9年的随访中发现，运动量与MCI相关。以上研究强调了作为预防AD和痴呆的一种措施，有规律的锻炼对于减缓与年龄相关的脑容量下降具有重要作用。

有规律的体育活动和锻炼可以预防心血管疾病，减少患AD和痴呆的风险。Barnes和Yaffe最近计算了人群归因风险，包括风险因素的流行程度以及该风险因素与AD诊断的相关性。在所有可改变的AD危险因素（包括糖尿病、高血压、肥胖、吸烟、抑郁等）中，将体育活动频率提高25%是对抗AD最有效的措施（Barnes and Yaffe，2011）。这还可能低估了实际效果，因为体育活动也可能间接改变高血压、肥胖或抑郁等其他危险因素的患病率。

在运动过程中，依赖于运动的模式和强度，大脑的血流量会显著增加或减少，在稳态循环中，尽管平均动脉压保持不变，但脑血流、心输出量和氧气消耗会同时增加（Hiura et al.，2014）。脑局部血流量的增加与中枢命令、骨骼肌传入神经相关的神经网络有关（Mitchell，2013），在运动开始时，大脑的中央指挥系统同时启动骨骼肌收缩和自主神经系统的变化。因此，运动开始时大脑血流量的增加并不仅仅源于心输出量的增加，还与大脑代谢的变化，提供了更多的神经激活有关。

运动时大脑的血流量与运动强度有关。在健康人群中，从低强度到中等强度的自行车运动，主要通过颈动脉、椎动脉和大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）的血流量增加来实现。在较高的运动强度下，血流速度趋于平稳或下降（取决于血管），而颈动脉血流量继续上升（Ogoh，2009）。这种效应被认为是人体通过颈外动脉的血流量增加维持高强度运动期间的体温调节（Sato et al.，2011）。因此，高等强度的锻炼会导致流向大脑的血液急剧增加。然而，目前还不清楚定期锻炼是否会长期提高安静时的大脑血流量。

目前还缺乏将AD病理学特征、神经退行性病变与血流调节联系起来的信息。然而，许多研究表明血管疾病风险与AD或痴呆发病率的增加有关。Roberts等人报道了有或没有心脏病的成年人之间MCI累积发病率的差异（Roberts et al.，2013）。在这项研究中，心脏病包括房颤、冠心病和（或）充血性心力衰竭。与无心脏病的对照组相比，有心脏病的个体MCI的危险比为1.77∶1。除了心脏病，其他心血管疾病的危险因素，如高血压、肥胖和糖尿病，都与AD或痴呆的风险增加有关（Levine，2011）。目前，很难确定心脑血管疾病风险如何影响AD或痴呆发展。

心血管疾病危险因素与认知能力下降之间的关联机制尚不清楚。每种心血管疾病的危险因素也与血液流动调节的改变和血管系统功能的降低有关。“血管功能障碍”这个术语通常用来描述血管失去正常反应的能力。当内皮细胞层受到损伤（由炎症、氧化应激、晚期糖基化终产物等引起）或血管壁内层和内层胶原—弹性蛋白比值增加时，就可能发生这种情况。血管功能障碍破坏动脉树向靶器官提供足够血流的能力，最终表现为临床疾病（Versari et al.，2009）。一个血管床的功能障碍会转化为其他血管床。因此，系统性血管功能障碍可能会改变流向大脑的血液，临床上表现为认知障碍。因此，血管功能障碍和血流调节的改变可能是心血管疾病发生和认知功能下降之间的关键环节。

常规监测血管和血流调节来检测血管功能障碍对心血管疾病的预防，临床意义重大。由于血管系统的变化先于传统危险因素发生，这就提供了一个窗口来识别可能出现危险因素的个体，并可积极干预以延迟或预防疾病的发生。因为血管功能障碍会破坏大脑中的神经血管耦合，它可能是高血压、糖尿病、肥胖和认知功能下降的关键环节。因此，血管功能障碍的量化也可能与包括肾脏和大脑在内的其他器官系统存在临床相关性（Versari et al.，2009）。如图1-1所示，de la Torre等人提出血流动力紊乱加快了神经退行性疾病的进程，这个过程和认知能力下降有关（de la Torre et al.，2012）。目前还不清楚血管功能障碍究竟是如何导致认知能力下降的。

还有一个检测血管功能障碍的方法是在临床环境中对其进行量化。外周血管功能常在前臂测量。以前臂血流对动脉内输注血管扩张物质的反应，评估前臂血管的“反应性”，已经使用了几十年。

研究表明，前臂的血流反应可用来观察与年龄有关的血流调节和血管功能的变化。DeSouza等人通过测量50～76岁健康成人前臂对乙酰胆碱的血流反应，发现年龄增长带来血管功能的降低。相比之下，定期进行有组织的耐力运动训练的老年人，血管功能并没有随着年龄的增长而下降（DeSouza et al.，1999）。此外，当久坐的成年人被纳入一个为期3个月的有氧运动训练计划时，他们的血管功能得到了改善，这突出了血管系统的可塑性（DeSouza et al.，1999）。这些数据表明，有规律的体育锻炼和运动训练可以改善或延缓衰老对血管的负面影响。不过，解释运动如何阻止年龄相关性血管功能下降的确切机制尚不清楚，目前仅有一些推测（Seals et al.，2009）。

虽然目前许多研究都集中在衰老和运动对周围循环系统的影响上，但对大脑循环的了解比较缺乏。在动物研究中，与久坐不动的对照组相比，运动的动物在休息时脑血流量增加（Huang et al.，2013）。同样，经常锻炼的人与长期久坐的人相比，静止时大脑的MCA血流速度高17%（Ainslie et al.，2008）。习惯性锻炼的有益效果不受血压、体重指数等混杂变量的影响，这一点意义重大，因为使用经颅多普勒探测器作为脑血流的替代物测量的MCA血流速度随着年龄的增长而逐渐下降（Ainslie et al.，2008）。虽然尚不清楚大脑中脑血流量的增加是否能保护认知，但这表明运动可能会改变全脑的脑血流量。

动物实验为运动如何改变大脑循环提供了很多证据。在动物中，毛细血管的生长发生在跑步训练开始后的30天内，主要是在运动皮质内检测到的（Swain et al.，2003）。然而，其他研究表明，在中年期动物的整个大脑皮质中，毛细血管的总表面积更高（Huang et al.，2013）。此外，如果运动训练前，动物的新生血管和血管生成受到抑制，与对照组相比，休息时动物的脑血流量没有增加（Gertz et al.，2006）。这表明，有组织的运动训练可以通过增加大脑内血管的生成来增加脑血流量。虽然这些数据为我们提供了一些关于衰老的影响和有规律锻炼的潜在保护作用的提示，但它们并没有提供关于脑血管反应性或其如何影响神经血管耦合的信息。

研究表明，在健康成年人中，年龄的增长与脑血管反应性的降低有关（见图1-2）（Barnes et al.，2012）。此外，研究发现，脑血管反应性与老年人有氧运动能力呈正相关（Barnes et al.，2013）。随后的一项研究确定，久坐的与锻炼有素的成年人的脑血管反应性与其最大有氧运动能力相关（Bailey et al.，2013）。总的来说，这些研究表明，与周围循环系统类似，脑血管功能随着年龄的增长而降低，并与有氧健身水平相关。因为运动训练过的老年人有更大的脑血流量和更好的脑血管功能，他们的基线更高，延缓了大脑认知功能的衰退（Davenport et al.，2012）。

重要的是，类似的技术已用于评估AD患者脑血管功能。事实上，与年龄匹配的对照组相比，AD患者的脑血管反应性较低（den Abeelen et al.，2014），这表明大脑调节血液流动的能力受损与认知缺陷之间存在关联。更大的脑血流量和更强的血管功能可以减轻AD病理特征，从而减少认知功能损伤。Li等的研究证实，在基因敲除小鼠AD模型中，脑内低灌注与淀粉样蛋白积累相一致。然而，当野生型小鼠的脑血流动力发生改变时，并没有出现净淀粉样蛋白累积，这说明脑血流量的增加或减少并不能解释AD病理改变的幅度（Li et al.，2014）。因此，目前尚不清楚AD病理是否会导致血管功能下降，或血管功能障碍是否通过淀粉样蛋白清除障碍介导AD病理。

Stern等提出了“储备”的概念，指出AD病理特征与认知之间并没有直接的联系，有些人只是有更高的储备（Stern et al.，2002）。除了脑血管储备，认知储备也可以解释为什么一些认知正常的个体可以有高水平的AD病理特征。AD研究中的这一悖论表明，大脑的神经病理学因素（β淀粉样蛋白和tau蛋白）与认知结果之间存在差异。一些老年人似乎可以忍受更高水平的AD病理因素，表现为更多的淀粉样蛋白聚集和更多的神经纤维缠结，而没有认知障碍的临床表现。

上述观点提示我们脑血管功能与认知储备可能具有协同作用。Davenport及其同事在一篇综述中提出，运动可能通过改变神经营养因子、血管生成、血管功能和神经血管耦合来增加静息状态时的脑血流量和“脑血管储备”，这将导致神经发生、认知表现和认知储备发生更大变化（Davenport et al.，2012）。脑血流量较大或认知储备较高的成年人可能有更多的代偿机制来处理日益增多的AD病理因素，因此不会对认知产生显著影响。

从生理学上讲，在认知储备较高的成年人中，大脑更好地发挥功能的能力可能是由于神经发生与认知刺激或丰富的环境（Stern et al.，2012）。因为在有刺激的环境中，身体活动会增加，所以在一个丰富的环境中进行体育锻炼可能是提高认知能力的关键。多项动物研究的结果一致表明，有氧运动可以有效改善记忆和认知能力（Kobilo et al.，2011）。然而，针对人类的实验数据不那么直接，也不是所有的结果都是一致的。大多数研究表明，从幼儿到老年人，在他们的整个生命周期中，健康水平越高，他们在认知任务上的表现就越好。有报道称，有氧健身水平较高的儿童在统计上与年轻人相似，而健康水平较低的儿童则对应较低的准确性和较慢的反应速度（Voss et al.，2011）。根据功能性核磁共振成像（fMRI）的测量，身体越健康的儿童，其大脑活动模式越多样。这进一步证明，锻炼和体育活动是早期大脑结构和功能的有力调节剂。

儿童和青少年时期的健康水平或运动量与患认知障碍的风险存在直接关联。Nyberg等人最近的一项研究表明，18岁时的健康水平（低、中或高）可以预测42年后患MCI和痴呆症的风险程度（Nyberg et al.，2014）。即使考虑到智商和MCI的传统风险因素后，这些结果也是如此。因此，18岁时较低的有氧适能成为未来认知缺陷的潜在危险因素。

尽管在老年女性受试者中尚无此类数据，但在控制了风险因素后，有氧健身与整体认知功能之间的确存在正相关关系。当将久坐的女性与运动的女性分开时，两组女性的认知得分有显著差异，运动的女性认知能力更好（Brown et al.，2010）。此外，这些老年女性经颅多普勒测量，结果显示，较高的有氧健身能力与较大的脑血流量有关。这是首次将有氧健身与脑血管功能、认知联系起来的研究，表明血液循环的调节可能是运动对认知有有益作用的关键机制。

这些关联在健康的成年人中显而易见。Baker等人的研究调查了两种形式的运动，有氧运动和拉伸运动，发现有氧运动更优越（Baker et al.，2010）。Baker等人对MCI患者进行了6个月的拉伸／有氧运动试验。有氧训练组的女性与拉伸对照组相比，认知能力得分有所提高。然而，在男性的运动组之间没有区别。这就引出了一个问题：什么样的锻炼对提高认知功能更有益？

到目前为止，还没有很多研究比较不同的训练模式对认知能力的影响。Liu-Ambrose等将抗阻训练与平衡训练进行比较，发现抗阻训练在某些认知任务中引起了更大的脑灌注量增加（Liu-Ambrose et al.，2012）。按照这一思路，在对老年人进行局部脑灌注测量时，每周至少进行一次力量训练的女性的脑灌注量大于没有进行力量训练的人（Xu et al.，2012）。单一的锻炼模式很可能不会像建立有氧健身、肌肉力量、平衡和柔韧性的多组分锻炼计划那样有效。最近的一项研究调查了6个月的多种运动形式（有氧、力量和平衡）对MCI患者的影响。与对照组相比，这个一周2天的运动计划有效改善了逻辑记忆和认知功能，并维持了脑萎缩率（Suzuki et al.，2013）。

衰老与心血管疾病风险、血管功能障碍、AD病理特征增加有关，这将影响脑血管功能、灌注和脑萎缩率。临床上，这些变化表现为认知功能减退、神经退行性病变和痴呆的发生。有规律的锻炼可以改善认知功能，我们假设这是可以通过血管生理而发生的。关于运动对AD病理学的影响尚不清楚，但许多相关研究正在进行中。美国心脏协会（American Heart Association）在2011年发表了一项科学声明：通过一项大规模的荟萃分析得到的结论是，体育活动可以防止认知能力下降（Gorelick et al.，2011）。此外，血管生理和AD病理之间存在复杂的相互作用，中年期的运动干预对于预防或延缓衰老过程中的认知障碍是有效的。