新生血管生成是恶性肿瘤的重要特点之一，基于Folkman的新生血管生成理论，越来越多的抗新生血管药物得到认可并应用于临床。这些药物主要包括：①靶向血管生成级联因子如抗血管表皮生长因子（VEGF）的贝伐单抗。②多种促血管生成生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂如索拉菲尼等。③哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，如坦西莫司。④血管内皮抑素，如重组人血管内皮抑素恩度等。其中贝伐单抗和恩度已临床应用于肺癌治疗。抗新生血管药物与传统化疗药物不同，更倾向于使肿瘤稳定，而非杀死肿瘤，与标准化疗相比，其治疗带来的肿瘤体积的缩小可能需要更长的时间。因此，量化肿瘤血管生成的程度同时监测抗新生血管药物疗效已经成为临床迫切需要解决的问题。

近来的研究显示：无创成像技术能够实现瘤内微形态学、功能和分子水平可视化、描述和量化肿瘤生成、新生血管生成和转移。相应的，血管成像研究也分为三大领域：微形态学、功能以及分子成像。目前应用于肺癌的血管成像技术主要包括CT、MRI、PET等，多数研究中均涉及三个研究领域，并对相关技术疗效预测作用进行重点分析。

CT具有良好的空间分辨率，结合应用造影剂增强，能针对肿瘤微血管进行形态学和功能性的高分辨率成像。因此，增强CT能实现无创性的可视化并精确量化新生血管生成相关参数如血管大小、相对血容量（rBV）、三维血管分布和血管分支等。CT 灌注成像是指通过CT 来显示活体灌注过程并定量分析的方法。静脉注射含碘造影剂后，通过CT对感兴趣的区域连续动态扫描，通过软件得到时间-密度曲线和一系列彩色CT灌注图像。根据时间-密度曲线，软件可计算出血容量（BV）、血流量（BF）、表面通透性（PS）、达峰时间（TTP）、平均通过时间（MTT）、强化峰值（PE）等肿瘤血管灌注相关参数。这些参数的变化间接的反映出瘤内功能血管的改变。

CT灌注成像首先在动物模型中用于抗血管药物作用研究。在贝伐单抗治疗多种肿瘤患者的研究显示：使用贝伐单抗2～6天内肿瘤血管周围周细胞覆盖增加，血管通透性下降，组织缺氧改善，这段时间称为血管正常化窗口期，约维持一周左右 ^［1-7］。对恩度的研究也有类似结果，Lewis肺癌荷瘤小鼠基础研究显示恩度治疗5天后通过减少微血管密度，增加血管内皮细胞周细胞覆盖来重塑肿瘤血管 ^［8］。动物模型中，微型CT（micro CT）灌注成像具有其独特的优势。微型CT的分辨率极高，可使肿瘤内部微米（ìm）级别的显微结构成像，提供血管大小、血管分布、血管分支等肿瘤脉管系统3D微形态学重要信息。Twan Lammers 等报道在小动物体内应用微型CT灌注成像能够准确量化相对血容量（rBV）并对肿瘤血管网络进行详尽的三维分析 ^［9］。有研究者通过微型CT定量分析贝伐单抗治疗Lewis鼠肺癌细胞系或人腺癌A549细胞系荷瘤小鼠血管新生及肿瘤体积情况，试验组较对照组肿瘤体积及肿瘤内新生血管生成明显减少。贝伐单抗治疗后微血管生成减少 ^［10］。

应用CT灌注成像进行人体内抗血管生成治疗研究已经受到广泛关注。在VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗脑胶质瘤患者的研究中使用CT灌注成像观察到血管正常化 ^［11］。国内几名学者发现肺癌患者使用恩度5～7天后BF明显上升，PS显著下降 ^［8］。但有学者报道应用PET来观察贝伐单抗及核素标记的多西他赛治疗肺癌患者后灌注指标及肿瘤中多西他赛输送减少，但未发现明显的窗口期 ^［12］。近年来，部分研究开始涉及抗新生血管治疗疗效预测，提示该技术具有较好的应用前景。在一项传统化疗联合/不联合贝伐单抗治疗非小细胞肺癌疗效对比的研究中，应用CT灌注检测化疗前，化疗1周期后，3周期后，6周期后全肿瘤血容量（TVV）和全肿瘤血管外血流（TEF），并同时应用RECIST评价标准进行肿瘤疗效评估。结果显示：贝伐单抗组化疗后三个时间点较化疗前灌注均减少，而化疗组前后灌注无明显变化。根据RECIST标准治疗应答者较无应答患者在第1周期化疗后即显示出更显著的TVV下降（P=0.0128）。该研究提示：CT灌注成像能显示肺癌抗新生血管治疗后血管分布的早期改变从而预测抗新生血管治疗疗效 ^［13］。在另一项纳入55例晚期非小细胞肺癌的临床研究中，大细胞癌患者（28%）及腺癌患者（44%）接受化疗联合贝伐单抗治疗，鳞癌患者（28%）接受双药含铂方案化疗，于治疗前及治疗后90天进行全肿瘤CT灌注成像，评估BF，BV，PS等参数。对所有肿瘤类型来说，治疗前后BF和PS有明显差异（P=0.001），BV无明显改变（P=0.3）。在部分缓解的患者中，BF和BV都减少，75%患者PS减少。疾病进展的患者中BF，BV均增加，PS下降。研究者认为全肿瘤CT灌注成像能够评估非小细胞肺癌治疗诱导的改变，灌注参数与RECIST标准评估的治疗疗效相关 ^［14］。另外，在一项小样本的放疗联合血管阻断药物comprestatin A 4磷酸盐（CA4P）治疗非小细胞肺癌的抗血管效应研究中，患者接受姑息放疗2次后开始使用CA4P。结果显示：放疗后PS开始增加，联合治疗4小时后发现BV减少，PS增加。这些改变在肿瘤边缘更加明显，肿瘤边缘BV减少持续到联合治疗72小时后。研究者认为在非小细胞肺癌患者中放疗增强了CA4P抗血管活性，引起持续性肿瘤血管关闭 ^［15］。这些结果需要进一步扩大样本证实。

双源CT（也称为双能CT）在注射造影剂后仅进行一次扫描就能同时提供未增强影像及增强影像。多数研究者认为双能CT具有扫描时间快，时间和空间分辨率高，辐射剂量低，后期处理功能强大，灌注图像质量高，灌注参数准确等优势，更适合进行CT灌注成像。有报道显示，双源CT在注射造影剂60秒后即能通过单次扫描评估肺门、纵隔淋巴结和肺部病变血管情况 ^［16］。一项通过双源CT评价贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的研究显示双源CT是一种能够很好地评估非小细胞肺癌患者应用抗新生血管治疗后疗效的方法 ^［17］。

目前，MRI在肿瘤成像研究中受到越来越多的重视。其主要技术包括：①未增强的方法，如波普成像（MRS，研究细胞代谢），弥散加权成像（DWI，评估细胞结构），时间飞跃（TOF）血管造影，自旋标记技术（ASL，可视化血管并监测灌注），血氧水平依赖成像（BOLD，评估血管氧化，血管反应度和成熟度）。②增强的方法，如动态增强磁共振成像（DCE-MRI，评估rBV，灌注和通透性）、血管大小成像（VSI，在组织中量化平均血管直径）和血管构架成像（VAI）。

多数学者认为：相对TOF和ASL，DCE-MRI及DWIMRI技术更适用于评价血管生成治疗的肿瘤血管变化情况。DCE-MRI是一种通过跟踪造影剂来研究微血管结构和功能的方法。这项技术对血管的通透性、血管外和血管内容量及血流量的变化均很敏感，可实现直径小至30～100µm的血管可视化。DCE-MRI联合定量药代动力学分析方法可对如BF，rBV，造影剂区域分布容量（rDV），MTT，组织灌注和血管通透性改变等参数进行评估。一项关于研究抗肿瘤血管生成药物“RO0281501”治疗非小细胞肺癌H460a小鼠微血管变化的实验表明，应用DCE-MRI可以评估肿瘤血管通透性和灌注，在治疗后第7天，无论是肿瘤中心区还是边缘区DCE-MRI强化程度明显减少 ^［18］。另一项研究报道了小鼠肿瘤模型中应用DCE-MRI，DW-MRI和组织学对比Jak1/2抑制剂（AZD1480）、VEGF通路抑制剂cediranib和Sham疗效的结果。DW-MRI提供与生物物理属性（如细胞密度）相关的表观扩散系数（ADC），DCE-MRI提供肿瘤灌注和微血管通透性生物标志物对比剂容积转换常数（K ^trans），也能提供单位组织漏出间隙比例（v _e）。本研究中参数及组织学的变化支持应用ADC作为AZD1480疗效的药效学生物标志物 ^［19］。

DCE-MRI作为一种量化肿瘤血管生成的方法也被广泛地应用在临床研究中。DCE-MRI预测贝伐单抗联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌疗效的研究发现全肿瘤K ^trans与无疾病进展生存期（PFS）无关，但K ^trans在肿瘤中分布的异质性（K ^trans SD）治疗3周后较治疗前增加超过15%预示PFS短（4.6个月vs. 2.9个月，P=0.017） ^［20］。Kelly等报道了一项关于晚期非小细胞肺癌患者接受索拉菲尼靶向治疗的Ⅱ期研究，主要目的为评估KRAS突变，EGFR突变，血管生成生物标志物VEGF，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等和DCE-MRI参数与生存的关系。该研究显示KRAS突变、EGFR突变均与疗效、PFS及总生存期（OS）无关。治疗前bFGF＜6pg/ml较＞6pg/ml的患者OS有改善（P=0.042），治疗后28天bFGF＜6pg/ml较＞6pg/ ml患者PFS获益（P=0.028）。多因素分析发现K _ep＜-0.15和＞-0.14相比有统计学差异，K _ep＜-0.15患者的OS（P=0.035）和PFS（P=0.029）更长，K _ep明显显示出了对生存期的预测价值 ^［21］。

血管大小成像（VSI）和血管构架成像（VAI）是能够获得血管微形态学信息的MRI技术。动物模型中不同肿瘤经不同抗血管生成药物治疗，经VSI评估平均血管直径变化不一致，可能与肿瘤模型中血管构造及/或各种抗血管药物的作用机制不一致有关。在复发性胶质母细胞瘤患者中使用抗血管生成药物cediranib，VAI显示治疗28天后（有时会早至治疗第二天）部分患者出现肿瘤血管直径减小，血流动力学效率和相对血氧饱和度改善。有反应的患者生存期延长6个月。研究者认为通过该技术能够分析出脑瘤治疗方法的优劣，从而调整治疗手段，找到最适合病人的治疗方法 ^［22］。另一项类似研究显示部分cediranib治疗患者出现肿瘤血管结构正常化，治疗后瘤内灌注量增加的患者与无明显改变的患者相比，肿瘤氧和情况改善，生存期显著延长 ^［23］。

在MRI的分子成像技术研究中，大量的分子MR探针被用于监测肿瘤血管生成，主要包括抗体或肽包裹的超小超顺磁氧化铁纳米颗粒（USPIOs）和Gd负荷的顺磁性脂质体等，少数涉及结合整合素、凝血酶、纤维蛋白或弹性蛋白的低分子量探针。有报道显示精氨酸甘氨酸天冬氨酸三个氨基酸序列（RGD）包裹USPIO技术在皮肤鳞癌中能靶向不同整合素表达的肿瘤血管 ^［24］。应用靶向αvβ3的脂质体及MRI技术在黑色素瘤荷瘤小鼠模型中评估新生血管生成并评价血管生成抑制剂anginex和内皮抑素治疗效果 ^［25］。RGD-USPIO作为造影剂在 MRI成像下能够在肺腺癌细胞株荷瘤小鼠体内显示αvβ3整合素表达情况，未来可能应用RGD-USPIO及分子成像技术来评估肺癌新生血管生成并评估抗血管生成治疗疗效 ^［26］。

PET已在靶向药物基础研究及临床肿瘤诊断、治疗监测方面扮演重要角色。PET能在皮摩尔到纳摩尔水平明确并定量分析肿瘤血管新生过程中相关分子进程及靶点。在临床实践中，通常采用 ¹⁸F-FDG、［ ¹⁵O］H ₂O等作为示踪剂来检测肿瘤增殖、代谢、灌注、评估抗新生血管药物疗效等。有研究者应用多种成像技术检测原发或转移性肺癌患者。该研究应用DCE-MRI获取灌注数据，通过18F-galacto-RGD PET观察肿瘤区域αvβ3表达状况，同时采用18F-FDG PET来检测肿瘤糖代谢情况。研究显示在αvβ3高表达和糖代谢增高的肿瘤区域灌注最高，而αvβ3低表达同时糖代谢减低肿瘤区域灌注减少。因此，研究者认为可应用MRI及PET等技术通过多个参数分析来研究肿瘤 ^［27］。部分研究可直接评价瘤内灌注变化。比如一项研究应用［ ¹⁵O］H ₂O PET观察接受贝伐单抗及放射性标记的 ¹¹C多西他赛治疗非小细胞肺癌患者。试验目的是探讨贝伐单抗能否引起肿瘤血管正常化从而改善化疗药物输送。研究者发现贝伐单抗应用后5小时至4天肿瘤灌注和 ¹¹C多西他赛的净流入率减少。这一结果提示了药物使用时序的重要性，研究者建议进行相关研究以优化化疗及该类药物治疗时序 ^［12］。关于抗血管药物治疗疗效评估方面，有作者报道应用 ¹⁸F-FDG-PET、H ₂ ¹⁵O PET、DCE-MRI评估厄洛替尼联合贝伐单抗治疗非小细胞肺癌患者的治疗反应。结果显示肿瘤代谢、灌注、大小均减少，治疗3周后FDG-PET肿瘤标准摄取值（SUV）减少超过20%预测患者PFS更长（9.7个月vs.2.8个月，P=0.01），H ₂ ¹⁵O PET的SUV减少超过20%的患者PFS更长（12.9个月vs.2.9个月，P=0.009） ^［10］。

应用PET的肿瘤血管分子成像是目前的研究热点，已经研发出大量肿瘤新生血管示踪剂。这些示踪剂多由放射性物质标记血管生成相关分子如生长因子、酪氨酸激酶受体和整合素等组成，主要包括放射性标记的抗αvβ3及抗VEGF/ VEGFR等。研究者们将具有 ¹⁸F-、 ⁶⁸Ga-、 ⁶⁴Cu标记的RGD作为PET示踪剂用于αvβ3整合素成像。如99mTc标记的RGD探针在胶质瘤试验中被用于评估αvβ3表达 ^［28］。目前已有这些示踪剂在肺癌基础与临床研究中应用的报道。Yang等进行一项研究应用表皮生长因子受体-2酪氨酸激酶抑制剂ZD4190治疗乳腺癌细胞株MDA-MB-435荷瘤小鼠。研究中采用 ¹⁸F-FDG、 ¹⁸F-FLT和 ¹⁸F-FPPRGD2作为成像示踪剂来分别评估肿瘤糖代谢，肿瘤细胞增殖和新生血管生成。研究者发现与对照组相比，ZD4190治疗后第1天和第3天肿瘤摄取 ¹⁸F-FLT和 ¹⁸F-FPP RGD2明显减少，而 ¹⁸F-FDG摄取无明显变化。因此他们认为 ¹⁸F-FLT 和 ¹⁸F-FPPRGD2能早期评估ZD4190治疗的抗增殖和抗新生血管生成疗效 ^［29］。 ¹⁸FAH111585是另一种 ¹⁸F-RGD造影剂，它能够通过内皮细胞αvβ3/αvβ5受体表达来靶向新生血管 ^［30］。有研究者应用 ¹⁸F-AH111585来监测ZD4190治疗后lewis肺癌及Calu-6肺癌细胞株荷瘤小鼠中肿瘤血管生成。结果发现ZD4190治疗后Calu-6肿瘤 ¹⁸F-AH111585摄取明显减少（P＜0.01）。该研究提示 ¹⁸F-AH111585作为示踪剂不仅能使肿瘤血管成像，而且可能为抗肿瘤治疗特别是抗新生血管治疗评估提供重要信息 ^［31］。除了以上的基础研究外，某些示踪剂已开始应用于临床研究中。一项Ⅰ期临床试验应用抗VEGF单克隆抗体HuMV833治疗多种肿瘤。研究者用 ¹²⁴I标记HuMV833在PET成像下能够评估HuMV833在组织中分布及清除 ^［32］。另外，有报道应用αvβ3的PET成像示踪剂 ¹⁸F -Galacto-RGD在黑色素瘤、头颈部肿瘤、骨骼肌肉肿瘤等多种肿瘤患者成像，显示出该示踪剂具有良好的生物分布，代谢稳定性，低放射剂量等优势 ^［33］。可以预见，以PET及血管生成相关分子为基础的肿瘤血管分子成像将会在肺癌及其他恶性肿瘤的抗新生血管治疗中发挥更重要的作用。

肿瘤微环境血管状态对肿瘤生长或消退具有重要作用。抗肿瘤新生血管治疗药物主要是靶向肿瘤微环境血管。如何清晰与准确了解治疗中或治疗后的微血管改变，是合理或个体化应用抗血管生成治疗药物的重要基础。而在该领域有关肺癌的研究似乎还是一个盲区。随着近几年检测肿瘤血管变化的无创性成像技术快速发展，使得这些技术均能可视及精确量化血管相关参数，能够更早或更可靠的监测肿瘤治疗反应，具有极大的临床转化潜力，成为基础与临床肿瘤研究的重要纽带。更为重要的是，恰当适时的影像检测有助于科学合理或个体化的指导临床应用抗血管生成药物。未来的研究还应强调肿瘤生物学相关参数的深入解读，技术选择及相关分子标记的更好结合，并探讨联合多种成像技术采集多个功能性及分子参数，为肺癌的诊疗评估、药物疗效评价及监测，实现个体化治疗选择提供新的检测方法。

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