第14章　羧酸衍生物 酰基碳上的亲核取代反应

14.1　复习笔记

一、羧酸衍生物的结构

羧基中的羟基被-X，，—OR，—NH₂（或—NHR、—NR₂）置换后产生羧酸衍生物，包括酰卤（acylhalide）、酸酐（acid anhydride）、酯（ester）、酰胺（amide）。

1．酰胺中的C—N键较胺中的C—N键短，主要因为：

（1）酰胺与胺中C—N键的碳分别采用是sp²与sp³杂化轨道与氮成键，前者杂化轨道中的s成分比后者多；

（2）羰基与氨基的氮共轭，从而使C—N键具有某些双键的性质。

2．由于共轭作用，酯基中的C—O键也比醇中的C—O键短。

3．酰氯中C—Cl键比氯代烷中的C—Cl键长，这是因为氯在酰氯中的吸电子诱导效应远远强于与羰基的共轭效应。

4．这种具有相反电荷的偶极结构在羧酸衍生物中的重要性：酰胺＞酯＞酰氯。

二、羧酸衍生物的物理性质

1．低级酰氯与酸酐是有刺鼻气味的液体，高级的为固体；酰氯与酸酐不溶于水，低级的遇水分解。

2．低级酯具有芳香的气味，存在于水果中，可用作香料；十四碳酸以下的甲酯、乙酯均为液体，酯在水中溶解度很小。

3．酰胺除甲酰胺外，均是固体，脂肪族的 N-取代酰胺常为液体，低级的酰胺可溶于水。

酸酐与酰胺的沸点比相应的羧酸高，酰氯和酯的沸点比相应的羧酸低。

这些羧酸衍生物都可溶于有机溶剂，而乙酸乙酯是很好的有机溶剂，大量用于油漆。

三、羧酸衍生物的反应

1．酰基碳上的亲核取代反应

（1）酰基碳上的一个基团被亲核试剂所取代：

①碱催化的反应机理：

四面体中间体

反应分为两步：

a．羰基碳上亲核加成，形成一个带负电荷的四面体中间体（tetrahedral intermediate）。

b．消除一个负离子。消除反应决定于离去基团的性质，越易离去的基团，反应越易发生。

在羧酸衍生物中，基团离去能力的次序是：

a．羰基氧的质子化（protonation）。酸的作用就是通过羰基氧的质子化，使氧带有正电荷，从而吸引羰基碳上的电子，使碳更具正电性。

b．亲核试剂对活化的羰基进行亲核加成，得到四面体中间体。

c．发生消除反应生成产物。

③羧酸衍生物亲核取代的反应性顺序：

（2）羧酸衍生物的水解——形成羧酸

①酰卤的水解

水解速率很快；分子量过大时，因在水中溶解度较小，故反应速率很慢。酰卤由羧酸合成，因此水解反应用处很少。

②酸酐的水解

选择合适的溶剂使酸酐溶于水成均相，或加热使成均相，水解易进行。

③酰胺的水解

酰胺在酸或碱催化下可以水解为酸和氨（或胺）；

需要强酸或强碱以及比较长时间的加热回流：

a．酸催化时，使酰胺的羰基质子化，中和平衡体系中产生的氨或胺，使平衡向水解方向移动。

b．碱催化时OH^-进攻羰基碳，同时将形成的羧酸中和成盐。

c．可用于鉴定酰胺：通过酰胺水解，根据所得羧酸及氨（或胺），来判断酰胺的结构。

d．有些酰胺有空间位阻，较难水解，可用亚硝酸处理。

④腈的水解

腈在酸或碱作用下加热，可水解为羧酸；

控制反应条件，腈水解为酰胺：

⑤酯的水解

该反应为酯化反应的逆反应，常用碱作催化剂。

⑥酯水解的反应机理

a．碱性水解

CH₃COOC₂H₅＋NaOHCH₃COONa＋C₂H₅OH

机理为亲核加成一消除（nucleophilic addition-elimination mechanism）：

OH-先进攻酯羰基碳发生亲核加成，形成四面体中间体；然后消除OR′。这两步反应均是可逆的，在四面体中间体上消除OH^-，得回原来的酯；消除-OR’，可以得羧酸。在碱性条件下，生成的羧酸和碱发生中和反应，从而移动了平衡。

酯在碱性水解时，发生了酰氧键（acyl-oxygen bond）断裂。

酯的碱性水解是按四面体中间体机理进行的。

羧基的α碳上存在吸电子基团或羰基附近空间位阻小，都使反应速率加快。

b．酯的酸性水解

酸催化水解是酰氧键断裂：

在酸水解反应中，极性基团对水解速率的影响不如在碱水解中大；空间位阻影响酯的水解，基团的空阻越大．反应速率越慢。

上述的酸催化酰氧键断裂机理适用于1°醇酯和2°醇酯的酸性水解。

c．3°醇酯的酸性水解机理

按烷氧键（alkyl—oxygen bond）断裂的机理进行的：

这是一个S_N1过程，中间首先形成碳正离子而放出羧酸，碳正离子再与水结合成醇。

可根据酯的水解反应产物分析酯的结构。

羧酸衍生物的水解活性次序是：酰氯＞酸酐＞酯＞酰胺

（3）羧酸衍生物的醇解——形成酯

①酰卤的醇解

用羧酸经过酰氯再与醇反应成酯；

对于三级醇或酚，在氢氧化钠或三级胺如吡啶、三乙胺、二甲苯胺等存在下反应，碱的功能是中和产生的酸。

②酸酐的醇解

a．酸酐醇解产生一分子酯和一分子酸，是常用的酰化试剂（acylation agent）。

b．环状酸酐（cyclic acid anhydride）醇解，可以得到分子内具有酯基的酸，用酸催化才能进行：

③酯的醇解

酯中的OR′被另一个醇的OR′′置换，称为酯的醇解；

反应需在酸（盐酸、硫酸或对甲苯磺酸等）或碱（烷氧负离子）催化下进行：

也称为酯交换反应（ester exchange）。

a．将一种低沸点醇的酯转为一种高沸点醇的酯：

b．二酯化合物的选择性水解：

c．合成涤纶：

④酰胺的醇解

酰胺在酸性条件下醇解为酯，或用少量醇钠在碱性条件下催化醇解。

⑤腈的醇解

腈在酸性条件下（如盐酸、硫酸）用醇处理，也可得到羧酸酯：

（4）羧酸衍生物的氨（胺）解——形成酰胺

①酰卤的氨（胺）解

酰氯很容易与氨、一级胺或二级胺反应形成酰胺：

酰氯与胺反应通常在碱性条件下进行，常用的碱有氢氧化钠、吡啶、三乙胺、N，N—二甲苯胺等；

酰化（acylation）反应最常用的酰化试剂是苯甲酰氯与乙酰氯；

对于芳香酰氯与α碳上有位阻的脂肪酰氯，可以在NaOH的水溶液中进行反应。

②酸酐的氨（胺）解

常用的酸酐是乙酸酐，与乙酰氯相比，乙酸酐不易水解。

a．对于易溶于水的反应物，氨（胺）解可以在水中进行：

b．环状酸酐与氨反应，开环得到酰胺酸（amic acid）：

c．在高温下进行，产物是酰亚胺（imide）。

d．酸酐与胺反应

主要用于各种胺特别是芳香一级胺或二级胺的乙酰化；反应可以在中性条件下或在小量酸或碱催化下进行。

③酯的氨（胺）解

酯可以与氨或胺反应形成酰胺。它们作为亲核试剂，进攻酯羰基碳。

肼和羟氨等胺的衍生物能与酯发生反应：

④酰胺的氨（胺）解

酰胺与氨（胺）反应，可以生成一个新的酰胺和一个新的胺：

2．羧酸衍生物与有机金属化合物的反应

（1）反应历程：

（2）酰卤与有机金属化合物反应

①与格氏试剂、有机锂化合物反应

主要得三级醇，酮的产率很低，若用2mol以上的格氏试剂，主要产物为三级醇：

a．低温抑制格氏试剂与酮的反应，通过控制格氏试剂的量，可得酮：

b．有空间位阻的反应物得到酮，产率很高

②与有机镉化合物反应

易与酰氯反应，与酮反应很慢。合成酮酯（ketonic ester），可以在分子中接长碳链并保存反应性活泼的酯基：

注：有机镉试剂毒性很大。

③与二烷基铜锂反应

该试剂常用于从酰氯合成酮，产率很高。

（3）酯与有机金属化合物的反应

酯与格氏试剂反应得醇，反应消耗两倍摩尔量的格氏试剂；

对于有空间位阻的酯（α氢被取代），反应能停留在酮的阶段：

（4）其它羧酸衍生物与有机金属化合物的反应

①二元酸的酸酐与格氏试剂反应用来制备酮酸（ketonic acid）：

②腈与有机金属化合物反应生成酮

3．羧酸衍生物的还原

（1）用催化氢化法还原

①酯可以被催化氢解为两分子醇：

应用于催化氢解植物油和脂肪（fat），以取得长链醇类。

②苯基在催化氢解过程中保持不变：

③酰胺还原需用特殊的催化剂并在高温高压下进行：

④腈用催化氢化法还原成一级胺：

（2）用金属氢化物还原

常用的金属氢化物（metal hydride）有氢化铝锂、硼氢化锂和硼氢化钠。

氢化铝锂的还原能力最强，适用于各种羧酸衍生物的还原；硼氢化锂的还原能力比硼氢化钠略强。酯能被氢化铝锂和硼氢化锂还原为一级醇。

一级酰胺（primary amide，）；二级酰胺（secondary amide，）；可被氢化铝锂还原为一级、二级胺：

腈用LiAlH₄还原得一级胺：

（3）酯用金属钠还原

①Bouveault—Blanc还原

用金属钠-醇还原酯得一级醇，称为Bouveault—Blanc（鲍维特一勃朗克）还原：

②酮醇缩合

脂肪酸酯和金属钠在乙醚或甲苯、二甲苯中，在纯氮气流存在下剧烈搅拌和回流，发生双分子还原，得α—羟基酮（也叫酮醇）。

4．酰卤的α氢卤代

羧酸的α卤代反应是通过少量酰卤进行的。

在二元羧酸的衍生物只引入一个溴的方法：

（1）将二元羧酸单酯用亚硫酰氯处理，将羧基转为酰氯。

（2）用一分子溴反应，酰氯的α氢原子被溴取代后，通过酰卤的醇解再转变为α一溴代二元酸二酯。

例如α-溴代己二酸二乙酯的合成如下所示：

酰卤的α氢比酯的α氢更活泼。

5．酰亚胺的酸性

酰亚胺氮上的氢具有一定的酸性，用pK_a值来衡量其酸性的强弱：

（1）与碱发生成盐反应：

（2）与溴发生取代反应：

N-溴代丁二酰亚胺是一个重要的溴化试剂，可用于烯类化合物的α位溴代。

6．烯酮的反应

含有结构的化合物称为烯酮（olefine ketone）。

烯酮由于含有聚积的双键，化学性质十分活泼：

（1）羰基的加成

①烯酮的两个π键易于打开。加成时，总是氢加在氧上，另一部分加在碳上，生成的烯醇经互变异构就得羧酸衍生物。

烯酮是一个很理想的乙酰基化试剂（acetylating agent）。

②烯酮可以和格氏试剂发生反应，生成酮：

（2）与甲醛反应　  烯酮二聚

烯酮与甲醛反应可形成β—丙内酯（β-propanolactone）：

①乙烯酮在合适的条件下二聚生成二乙烯酮。加热又重新分解为乙烯酮。

二乙烯酮

②β-丙内酯在中性、弱酸性介质中，经S_N2反应，发生烷氧键断裂生成β取代羧酸。例如：

③在碱性或强酸性介质中，经加成-消除机理，发生酰氧键断裂开环，生成β取代的羧酸衍生物。例如：

④二乙烯酮由于β碳用双键与亚甲基相连，使亲核试剂难于进攻β碳，主要发生酰氧键断裂。例如：

产物乙酰乙酸乙酯是有机合成的重要中间体。

（3）光分解反应

烯酮在光作用下，分解产生亚甲基卡宾：

（1-羟环己基）乙酸乙酯

2-甲基-3-苯基-3-羟基丙酸乙酯

反应机理为：

反应不能用镁代替锌。

β-羟基酸酯很易失水生成α，β-不饱和酯（α，β-unsaturated ester），如：

8．酯的热裂

（1）酯在400～500℃的高温进行裂解，产生烯和相应羧酸的反应称为酯的热裂。

反应机理为：

这是一个分子内通过环状过渡态的消除反应，分子的反应构象处于重叠式，被消除的酰氧基与β氢原子是同时离开的，并处于同一侧，故称为顺式消除（ciselimination）。

①如果羧酸酯有两种β氢，可以得到两种消除产物，其中以酸性大、位阻小的β氢被消除为主要产物。

②如果被消除的β位有两个氢，以E型产物为主要产物。

③制备末端烯烃（end alkene）

④酯热裂是通过一个环状过渡态完成的，不会产生重排产物，用来制备具有环外双键的烯烃。例如：

（2）黄原酸酯的热裂

将黄原酸酯加热到l00～200℃即发生热分解生成烯烃。该反应称为Chugaev（秋加叶夫）反应，例如：

反应机理为：

四、羧酸衍生物的制备

1．酰卤的制备

酰卤是用羧酸和无机酰卤反应来制备的。

（1）酰氯

酰氯最常用的制备方法是用亚硫酰氯（thionyl chloride）、三氯化磷、五氯化磷与羧酸反应而得。如

沸点98～102℃　  沸点200℃

沸点l96℃　  沸点107℃

常用的试剂是亚硫酰氯，反应条件温和，在室温或稍加热即可反应。

羧酸与亚硫酰氯反应过程如下所示，氯负离子“内返”形成酰氯。

（2）酰溴常用三溴化磷（沸点l73℃）为卤化试剂来制备。

2．酸酐和烯酮的制备

（1）酸酐的制备

①用干燥的羧酸钠盐与酰氯反应

②羧酸失水

羧酸（除甲酸外）均可失水形成酸酐。

　  苯甲酸酐（苯酐）74%

可制备比乙酸沸点高的酸酐，反应中的乙酸酐实际上是一个去水剂。二元酸通过此法可合成环状酸酐，产物水常用共沸法或真空蒸馏法除去。

五元、六元环状酸酐常用此法制备。例如：

③芳烃氧化

苯在高温及V₂O₅催化下氧化为顺丁烯二酸酐，邻二甲苯可氧化为邻苯二甲酸酐。

邻苯二甲酸酐，75％

④乙酸酐（醋酐）的工业制法

用乙酸与乙烯酮反应来制备：

（2）烯酮的制备

①烯酮一般是用α-溴代酰溴和锌粉共热，通过Elcb消除失去两个溴原子后得到的。

②用酰卤在碱的作用下消除卤化氢来制备。

③α-重氮羰基化合物经Wolff重排制备烯酮。

④在工业上，乙烯酮通过丙酮或乙酸的热裂（pyrolysis）来制备。

热裂反应是按自由基机理进行的。由丙酮裂解制备乙烯酮的机理如下所示：

3．酯的制备

羧酸与重氮甲烷反应可用来制备羧酸甲酯。

羧酸与烯、炔的加成也能用来制备酯，例如：

4．酰胺和腈的制备

（1）酰胺的制备

酰胺可以通过腈的控制水解或铵盐的部分失水来制备：

（2）腈的制备

①卤代烷与氰化钾（钠）反应制备腈：

RX＋NaCNRCN＋NaX

②实验室中，酰胺失水制得腈。通常的失水剂是五氧化二磷、三氯氧化磷、亚硫酰氯等。

五、油脂  蜡  碳酸的衍生物

1．油脂

油脂的水解亦称为皂化作用：

油脂 　十个碳以上的羧酸钠盐

（1）脂肪酸

天然油脂水解后的脂肪酸是各种酸的混合物。饱和酸最多的是C₁₂~C₁₈酸，动物脂肪如猪油及牛油中含有大量软脂酸（palmitic acid）及硬脂酸（stearic acid）。奶油中含有丁酸。

油脂中含有的不饱和酸均大于C₁₀，最重要的是十八个碳原子的酸，分布最广的是油酸（oleic acid），它是橄榄油的主要成分。

（2）脂肪酸和脂肪醇的来源

工业上通过分馏脂肪酸甲酯或乙酯的方法可以得到纯度超过90％的各种脂肪酸。

首先使油脂和甲醇或乙醇进行酯交换反应：

将生成的甲酯或乙酯和甘油进行分馏，然后水解，这样就得到了相当纯净的脂肪酸。

（3）油脂硬化，干性油

①油脂的硬化（fat hardening）：不饱和脂肪酸在镍的催化下，氢化到任何一种饱和程度。因为氢化逐步地提高了熔点，该过程称为油脂的硬化。

②干性油（drying oil）：当把含有共轭双键脂肪酸的油脂涂布在平面上和空气接触时，就逐渐变为一层干硬而有弹性的膜，因此这种油脂又称为干性油（drying oil）。

（4）肥皂和合成洗涤剂

高级脂肪酸钠盐结构上一头连接亲水基，一头连接疏水基。

除油机理：

①遇到一滴油后，疏水基部分没入油中，亲水基伸没入水中这样油，将肥皂分子包围起来。

②受机械力的震动和摩擦，大的油珠多数分散成细小的油珠，然后再受肥皂分子的包围而分散，不能彼此结合，只能成为极小的油珠悬浮在水中，于是肥皂就呈乳状液。

目前国内外大量使用合成洗涤剂，这些合成洗涤剂结构有一个共同点，就是均有一个极性的水溶性基团（water—soluble group）和一个非极性的油溶性（oil—soluble）的烃基（C＞12）。

（5）磷脂和生物膜（细胞膜）

在动植物体内含有一类和油脂类似的化合物，称为类脂质。在分子中含有磷的叫磷脂（phosphatide），磷脂多为甘油酯，以脑磷脂（cephalin）及卵磷脂（1ecithin）为最重要，其结构为

磷脂酰乙醇胺  α-脑磷脂  磷脂酰胆碱　 α-卵磷脂

所有生物膜（biomembrane）几乎完全是由蛋白质（protein）和脂类（主要是磷脂）两大类物质组成。

2．蜡

蜡（wax）：化学成分是l6个碳以上的偶数碳原子的羧酸和高级一元醇形成的酯。

蜡多为固体，重要的有下列几种：

　　

　 蜂蜡，熔点60～62℃　 　鲸蜡，熔点41～46℃   巴西蜡，熔点83～90℃

存在于蜂蜜腹部 　存在于鲸鱼头部　  　 存在于巴西棕榈叶中

蜡可用于制蜡纸、防水剂、光泽剂等。

3．碳酸的衍生物

从结构上讲，碳酸是一个双羟基化合物，它的水合物称为原碳酸（ortho-carbonic acid）。

碳酸　 原碳酸

碳酸含有两个可被取代的羧羟基，可以形成单酰氯、单酰胺、单酯，或形成双酰氯、双酰胺、双酯。

保留一个羟基的碳酸的衍生物是不稳定的，很容易分解放出CO₂。

碳酸单乙酯　 碳酸单酰胺　 碳酸单酰氯

原碳酸含有四个可被取代的羟基，其四氯化合物即是四氯化碳。

（1）光气

碳酸的二酰氯又叫光气（phosgene），有毒。

光气可以由四氯化碳和80％发烟硫酸制备：

光气在有机合成上是一个重要的试剂，在合成染料中占有重要的位置。

（2）尿素（脲）

尿素（urea）是碳酸的全酰胺，是碳酸的最重要的衍生物。

大量的尿素是用CO₂和NH₃在压力下制备；

尿素的主要用途是作为肥料。一部分用来制备尿素甲醛树脂，少量的用来制备巴比妥酸（安眠剂）：

尿素的性质：

①尿素是一元碱，符合于上述的两性离子的结构，和酸形成盐：

②尿素和具有一定结构形状的烷烃、醇等能形成结晶化合物。可用于分离某些很难分离的异构体。

③尿素在微微超过于它的熔点之上加热时，分解成氨和氰酸。假若加热不太强烈，有些氰酸和脲缩合，形成二缩脲。硫酸铜和二缩脲反应呈现紫色，可用来鉴定尿素，更可以用来鉴定肽键和蛋白质。

　  二缩脲

④测定脲：脲在尿素酶的作用下，可以分解成CO₂和NH₃。分解后放出的氨可用 Nessler（奈斯勒）试剂，通过比色法测定。