二、芳烃侧链氧化

3，4-二甲氧基苯甲醛

C9H10O3，166.18

【英文名】 3，4-Dimethoxybenzaldehyde

【性状】 白色固体。mp 43～45℃。

【制法】 任群翔，孟祥军，李荣梅，封丽.化学试剂，2002，25（1）：40.

于反应瓶中加入3，4-二甲氧基甲苯（2）61 g（0.4 mol），甲醇150 mL，氢氧化钠32 g，适量醋酸钴催化剂和醋酸铜助催化剂，于60～65℃通入氧气。10 h后停止反应，冷却，加入适量水。蒸出甲醇，用乙醚提取3次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得化合物（1）58 g，收率87.5%，mp 43～45℃。

【用途】 抗过敏药曲尼司特（Tranilast）、降压药哌唑嗪（Prazosin）等的中间体。

邻硝基苯甲醛

C7H5NO3，151.12

【英文名】 o-Nitrobenzaldehyde

【性状】 黄色结晶。mp 43.5～44℃，bp 153℃/3.1 kPa。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。可随水蒸气挥发。

【制法】 ①杨定乔.江苏化工，1991，22（1）：16.②孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：41.

邻硝基甲苯二乙酸酯（3）：于2 L反应瓶中，加入邻硝基甲苯（2）45 g（0.32 mol），乙酸酐550 mL。冰盐浴冷至10℃以下，搅拌下滴加浓硫酸67 mL。维持反应液温度5～10℃，分次加入铬酐54 g（0.54 mol），约2 h加完，加完后继续反应2 h。将反应物倒入冰水中，充分搅拌，油状物逐渐固化。抽滤，干燥后得（3）24.0 g。母液中的油状物分出后水蒸气蒸馏，回收邻硝基甲苯，又可得到约2 g的产物，共得固体化合物（3）26 g。

邻硝基苯甲醛（1）：上述固体（3）加入95%的乙醇50 mL，水40 mL，搅拌下加入浓硫酸50 mL，加热至75～80℃。蒸去部分乙醇，自然冷却，析出固体。过滤，干燥，得邻硝基苯甲醛（1）11 g，收率23%，粗品mp 41～43℃。

【用途】 抗抑郁药诺米芬辛（Nomifensine）、心绞痛治疗药硝苯地平（Nifedipine）等的中间体。

对硝基苯甲醛

C7H5NO3，151.12

【英文名】 p-Nitrobenzaldehyde

【性状】 白色至浅黄色棱状结晶。mp 105～108℃。溶于乙醇、苯、乙酸，微溶于水、乙醚，能升华，能随水蒸气挥发。

【制法】 段行信.实用精细有机合成手册.北京：化学工业出版社，2000：67.

对硝基甲苯二乙酸酯（3）：于反应瓶中加入醋酸酐204 g（2 mol），对硝基甲苯（2）25 g（0.18 mol），冰盐浴冷却，搅拌下慢慢加入浓硫酸40 mL。慢慢滴加三氧化铬50 g（0.5 mol）溶于225 mL醋酸酐配成的溶液，控制反应液温度不超过10℃，加完后继续搅拌反应2 h。将反应液倒入约2.5 kg的冰水中。抽滤，滤饼用冷水充分洗涤。将滤饼置于冷的150 mL 2%的碳酸钠水溶液中，搅拌10～15 min，抽滤，水洗，并用少量乙醇洗涤，真空干燥，得（3）粗品30 g，收率65%。

对硝基苯甲醛（1）：将上面粗产物（3）悬浮于70 mL乙醇、70 mL水和7 mL浓硫酸的混合液中，搅拌回流30 min。过滤，滤液冰水中冷却。滤出析出的固体，水洗，真空干燥，得对硝基苯甲醛（1）15 g，总收率55.1%，mp 105～106℃。

【用途】 抗菌剂甲氧苄啶（Trimethoprim）等的中间体。

二苯甲酮

C13H10O，182.26

【英文名】 Benzophenone，Diphenylmethanone

【性状】 白色有光泽菱形结晶，mp 48.5℃，bp 305℃，141.7℃/0.67 kPa。溶于乙醇、乙醚、氯仿，不溶于水，有甜味。

【制法】 方法1　①孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：32.②陈忠秀.精细化工，2003，20（3）：180.

二苯甲烷（3）：于反应瓶中加入苯250 g（3.2 mol），氯化锌水溶液（由氯化锌190 g配成相对密度1.92～1.95的水溶液），搅拌下加热至70～75℃。滴加氯化苄（2）100 g（0.79 mol），约2 h加完，而后继续于70～75℃搅拌反应6 h。静止分层。油层水洗，0.5%的氢氧化钠水溶液洗涤。蒸馏，除去苯及150℃以下的低沸物，得二苯甲烷（3）粗品151 g。

二苯甲酮（1）：于反应瓶中加入上述粗品二苯甲烷（3），再加入几粒沸石，水400 mL，浓硝酸（d1.5）150 g，加热回流20 h。反应液开始为棕黄色，最后为黄色。冷后分去水层，油层用热水洗涤，再用5%的碳酸钠溶液洗涤。减压蒸馏，收集187～190℃/2.31 kPa的馏分，固化后得淡黄色二苯甲酮（1）82 g，总收率56%，mp 45～47℃。

方法2　Nishide K，Ohsugi S，Fudesaka M，et al.Tetrahedron Lett，2002，43（29）：5177.

于反应瓶中加入二氯甲烷4 mL，正十二烷甲基硫醚95 mg（0.41 mmol），冷至-60℃，搅拌下慢慢滴加1.0 mol/L的草酰氯0.41 mL（0.41 mmol），加完后继续搅拌反应15 min。而后于-60℃滴加二苯甲醇（2）50 mg（0.27 mmol）溶于2 mL二氯甲烷的溶液。加完后继续搅拌反应30 min。于-60℃滴加三乙胺1.36 mmol，搅拌反应并于200 min慢慢升至-40℃。撤去冷浴，慢慢升至室温，搅拌反应1 h。加入10 mL水，用1 mol/L的稀盐酸0.5 mL中和。分出有机层，水层用二氯甲烷提取。合并有机层，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，剩余物过硅胶柱纯化，用己烷-乙酸乙酯（40∶1）洗脱，得化合物（1）60 mg，收率100%。

【用途】 抗组胺药盐酸苯拉海明（Diphenhydramine hydrochloride）、抗胆碱药苯扎托品（Benzatropine）、钙拮抗药哌克昔林（Perhexiline）等的中间体。

（R）-（-）-4-[2-（N-甲基-N-乙氧羰基）氨基乙基]-4-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮

C18H25NO4，319.40

【英文名】 （R）-（-）-4-[2-（N-Methyl-N-ethoxycarboxy）aminoethyl]-4-methyl-6-methoxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1-one

【性状】 无色液体。 -20.2°（c=1.97，C2H5OH）。

【制法】 陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：491.

于反应瓶中加入化合物（2）94.7 g（0.31 mol），乙酸370 mL，于30℃搅拌下滴加三氧化铬52.2 g（0.52 mL）和水52 mL的溶液，加完后继续室温搅拌反应2 h。加入甲醇250 mL，搅拌30 min。回收溶剂，加适量水，过滤，除去不溶物。滤液用甲苯提取数次，合并有机层，无水碳酸钾干燥。过滤，滤液回收溶剂后减压蒸馏，收集208～220℃/0.133 kPa的馏分，得油状物（1）85.5 g，收率86%。

【用途】 镇痛药氢溴酸依他佐辛（Eptazocine hydrobromide）的合成中间体。

（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-2-氧代乙酸甲酯

C8H7ClN2O4S，262.67

【英文名】 Methyl（2-chloroacetamido-4-thiazolyl）-2-oxoacetate

【性状】 黄色针状结晶。mp 178～180℃。

【制法】 Shoji Kishimoto，Michiyuki Sendal，Mitsumi Tomimoto，et al.Chem Pharm Bull，1984，32（7）：2646.

于反应瓶中加入化合物（2）53.2 g（0.2 mol），二氧六环500 mL，醋酸42.6 mL，搅拌溶解。加入二氧化硒28.3 g（0.255 mol），回流4 h。冷却，过滤，减压浓缩。剩余物中加入乙酸乙酯3 L，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物中加入1 L热乙酸乙酯，而后加入正己烷800 mL，析出黄色固体。过滤，干燥，得黄色针状结晶（1）35 g，收率66.5%，mp 176～178℃。乙酸乙酯-正己烷重结晶，mp 178～180℃。

【用途】 抗生素头孢他啶（Ceftazidime）等的中间体。

对硝基苯乙酮

C8H7NO3，165.15

【英文名】 p-Nitroacetophenone

【性状】 黄色棱状结晶。mp 80～81℃，bp 145～151℃。易溶于醇、醚和苯，不溶于水。

【制法】 韩广甸，赵树纬，李述文.有机制备化学手册：中.北京：化学工业出版社，1980：198.

于反应瓶中加入六水合硝酸镁50 g（0.194 mol），水200 mL，对硝基乙苯（2）15.1 g（0.1 mol），加热至60℃，搅拌下分批加入高锰酸钾25 g（0.16 mol），注意在溶液退色之后再加下一批。加完后于60℃继续搅拌反应2 h。升温至90℃，趁热过滤，二氧化锰沉淀用沸水洗涤。滤液中有油层，冷后固化。过滤，水洗，干燥得浅黄色结晶（1）6.5～7.0 g，收率42%，粗品mp 78～80℃。

【用途】 治疗支气管哮喘，喘息型支气管炎药物盐酸环仑特罗（Cycloclenbuterol hydrochloride）等的中间体。

5-硝基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-羧酸钠

C5H2N3O6Na，223.08

【英文名】 Sodium 5-nitro-2，6-dioxo-1，2，3，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylate

【性状】 白色固体。

【制法】 Boyle Peter H，GillespiePaul.Journal of Chemical Research，1989，9：2086.

于反应瓶中加入硝酸6 kg，冷至15℃，搅拌下加入浓硫酸0.9 kg，慢慢加入6-甲基尿嘧啶（2）1 kg（7.93 mol），于20～25℃搅拌反应30 min。慢慢升至30℃，此后1 h升温10℃，3 h后升至60℃，保温搅拌反应1 h。逐渐升温排除二氧化氮，直至达105℃。冷至40℃，慢慢倒入6 L水中，再慢慢加入40%的氢氧化钠溶液2.5 kg，控制温度不超过50℃。静置过夜，过滤析出的固体。干燥，得化合物（1）1.238 kg，收率70%。

【用途】 抗凝血药莫哌达醇（Mopidamol）的中间体。

吡啶-2-甲酸

C6H5NO2，123.11

【英文名】 Picolinic acid，Pyridine-2-carboxylic acid

【性状】 无色或微粉红色针状结晶或粉末。mp 134～136℃。易溶于水、冰醋酸，不溶于乙醚、二硫化碳等。

【制法】 ①梅苏宁，俞迪虎，李勇等.化学研究，2010，21（1）：64.②王海棠，王咏心，潘志权.湖北化工，2001，2：26.

于反应瓶中加入2-甲吡啶（2）9.3 g（0.1 mol），水250 mL，搅拌下水浴加热至80℃。分3次共加入高锰酸钾36.4 g（0.23 mol），每次间隔1 h。加完后继续保温反应3～4 h，紫色消失。而后升温至95℃，反应1 h。若仍有高锰酸钾的紫色，可加亚硫酸氢钠使之褪去。趁热过滤，滤出二氧化锰，充分水洗。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩至干，

用乙醇提取产物并重结晶，得白色吡啶-2-甲酸（1）9.8 g，收率79.7%，粗品mp 137～138℃。

【用途】 局部麻醉药罗哌卡因（Ropivacaine）、布比卡因（Bupivacaine）等的中间体。

对硝基苯甲酸

C7H5NO4，167.12

【英文名】 p-Nitrobenzoic acid

【性状】 白色或微黄色叶状晶体。mp 242.4℃。溶于丙酮、氯仿、乙醇、乙醚，1 g溶于110 mL乙醇，12 mL甲醇，45 mL乙醚，微溶于苯、二硫化碳和水，不溶于石油醚，能升华，有杏仁味。

【制法】 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：30.

于反应瓶中加入对硝基甲苯（2）60 g（0.4 mol），重铬酸钠（Na2Cr2O7·2H2O）180 g（0.6 mol），水300 mL。搅拌下滴加浓硫酸280 mL，反应放热，颜色逐渐变黑，约2 h加完。加完后加热回流1 h。冷却，加入水500 mL，析出沉淀，抽滤，滤饼用水洗二次。将所得固体与5%的稀硫酸250 mL混合，沸水浴加热10 min，冷却后抽滤。滤饼溶于温热的500 mL 5%氢氧化钠溶液中，活性炭脱色，趁热过滤。将滤液慢慢倒入15%的稀硫酸500 mL中，析出淡黄色沉淀，冷后抽滤，水洗，干燥，得对硝基苯甲酸（1）62 g，收率93.5%，mp 237～238℃。用乙醇-水重结晶，mp 242℃，产量约45 g。

也可以用20%的硝酸作氧化剂，于压力釜中于200℃氧化对硝基甲苯，对硝基苯甲酸的收率98%[义志忠，梁奕昌，蔡志宏等.广州化工，1998，26（2）：9]。

【用途】 局部麻醉药普鲁卡因（Procaine）、镇痛药苯唑卡因（Benzocaine）、叶酸（Folic acid）等的中间体。

2-氯-6-乙酰氨基苯甲酸

C9H8ClNO3，213.62

【英文名】 2-Chloro-6-acetamidobenzoic acid

【性状】 白色针状结晶。mp 161～163℃。

【制法】 陈国广，翟健.化学试剂，2007，29（12）：761.

于反应瓶中加入3-氯-2-甲基乙酰苯胺（2）35 g（0.2 mol），二甲苯160 mL，相转移催化剂四丁基溴化铵适量，搅拌下加热至40℃。加入300 mL水，快速搅拌下于40～45℃加入第一批高锰酸钾11 g，此后1 h加一次，约4 h加完。继续搅拌反应6 h，使高锰酸钾褪色。趁热过滤，60℃热水洗涤滤饼。分出有机层，水层用氯仿300 mL提取。水层放置1 h后过滤，滤液用盐酸调至pH1，析出白色固体。过滤，水洗，干燥，得化合物（1）30.2 g，收率73.4%。mp 161～163℃。

【用途】 外科创伤、皮肤黏膜的洗涤和湿敷药物依沙吖啶（Ethacridine）等的中间体。

5-甲基吡嗪-2-羧酸

C6H6N2O2，138.07

【英文名】 5-Methylpyrazine-2-carboxylic acid

【性状】 类白色固体。mp 164～166℃。不稳定，久置变色。

【制法】 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践，北京：化学工业出版社，2007：24.

于反应瓶中加入2，5-二甲基吡嗪（2）21.6 g（0.2 mol），石油醚100 mL，环烷酸钴2.0 g，搅拌均匀后通入干净的空气。再加入30%的氢氧化钠溶液30 mL，加热至回流后，加入偶氮二异丁腈0.1 g，控制在75℃左右反应5 h。冷后分出水层，有机层用氢氧化钠溶液提取二次，合并水层与提取液。氮气保护下减压浓缩，用盐酸调至pH2，滤出析出的沉淀，丁酮重结晶，得浅黄色5-甲基-吡嗪-2-羧酸（1）10.1 g，收率36.5%。mp 164～167℃。

【用途】 糖尿病治疗药格列吡嗪（Glipizide）等的中间体。

2，4-二氯苯甲酸

C7H4Cl2O2，191.01

【英文名】 2，4-Dichlorobenzoic acid

【性状】 白色至微黄色粉末或针状结晶。mp 164℃（升华）。溶于醇、醚、酮，不溶于水，可溶于碱溶液。

【制法】 方法1　张永华，张敏.精细石油化工，2002，4：11.

于安有磁力搅拌器、通气导管的反应釜中，加入2，4-二氯甲苯（2）20.2 mL（0.15 mol），醋酸钴0.43 g，醋酸锰0.18 g，溴化物0.12 g，芳香卤代烃75 mL，戊酸25 mL，搅拌下加热溶解。通入氧气，使反应釜内压力保持在0.7～1.0 MPa，于135℃反应，控制反应温度在130～140℃，反应至釜内压力不再下降为止。冷却，过滤，干燥，得白色针状结晶（1）26 g，收率90.8%，纯度99.35。

方法2　孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：33.

于反应釜中加入55%的吡啶水溶液77 kg，2，4-二氯甲苯（2）5.0 kg（31.06 mol），搅拌下于70℃慢慢加入高锰酸钾9.6 kg，约8 h加完。加完后继续搅拌5 h。减压蒸馏回收吡啶至近干。加水并加热使产物溶解，加入甲醇600 mL。趁热过滤，滤饼用热水洗涤。合并滤液和洗涤液，用盐酸调至pH2，析出沉淀。过滤，水洗，干燥，得化合物（1）4.86 kg，收率82%，粗品mp 161～163℃。

【用途】 抗疟药盐酸米帕林（Mepacrine hydrochloride）、利尿药呋塞米（Furosemide，Frusemide）等的中间体。

对氨基苯甲酸

C7H7NO2，137.14

【英文名】 p-Aminobenzoic acid

【性状】 白色或淡黄色结晶。mp 188℃。微溶于水，易溶于热水，能溶于醇、醚、乙酸乙酯、冰醋酸。

【制法】 计榆，刘秀杰，冀学时等.辽宁化工，2002，11：468.

对乙酰氨基苯甲酸（3）：于安有搅拌器，回流冷凝器的反应瓶中，加入对甲基乙酰苯胺（2）3.8 g（0.028 mol），120 mL水，七水硫酸镁10 g（0.08 mol），搅拌加热至85℃，同时将高锰酸钾10.3 g（0.065 mol）加入35 mL沸水中。将高锰酸钾溶液倒入上述反应瓶中，再用60 mL热水溶解剩余的高锰酸钾并转入反应瓶中。反应液呈紫色，随后逐渐变为棕色。趁热过滤，用热水洗涤二氧化锰。滤液为无色透明溶液，pH8。用20%的硫酸酸化至pH3，析出白色结晶。冷却后抽滤，水洗，干燥后得化合物（3）3.4 g，收率73%。

对氨基苯甲酸（1）：将上述化合物（3）3 g加入250 mL反应瓶中，加入60 mL 18%的盐酸，搅拌回流20 mim，固体溶解。冰浴冷却，析出盐酸盐结晶。加入15 mL冷水，用28%的氨水中和至固体溶解，再加入氨水至pH4，析出黄色结晶。冷却，抽滤，干燥，得橙黄色结晶（1）1.6 g，收率64.3%，mp 183～185℃。用水重结晶，mp 186～188℃。

【用途】 医药、染料中间体，止血药对羧基苄胺（Aminomethylbenzoic acid）等的中间体。

邻氯苯甲酸

C7H5ClO2，156.57

【英文名】 o-Chlorobenzoic acid

【性状】 无色针状或单斜晶体。mp 142℃ 升华。易溶于醇和醚，微溶于水，不溶于甲苯。

【制法】 丁养军.山东化工，1997，1：19.

于安有搅拌器、回流冷凝器的3 L反应瓶中，加入高锰酸钾30 g，350 mL水和季铵盐0.008 mol，200 mL苯，搅拌加热至70℃。滴加邻氯甲苯（2）10 g，加完后继续搅拌下加热反应约1 h，至紫色褪去。趁热过滤，滤饼用25 mL热水洗涤。蒸馏回收苯后，浓缩至约200 mL，若溶液不透明，可用活性炭脱色过滤，滤液用盐酸酸化，析出白色固体。冷却，过滤，水洗，干燥，得化合物（1）11.5 g，收率91.8%，mp 138.5℃。热水中重结晶后，mp 139～141℃。

【用途】 精神病治疗药物氯丙嗪（Chlorpromazine）、类风湿性关节炎、风湿性关节炎治疗药物氯芬那酸（Clofenamic acid）、麻醉药氯胺酮（Ketamine）等的中间体。